【收藏】關於H7N9流感病毒出現變異株,中國科學家如何分析?


導  語

       自2013年中國首次報道人感染H7N9流感病毒病例以來,中國已進入第五次疫情的流行階段(2016年10月1日開始),截止到2017年5月16日,WHO報道我國內地25個省共報告病例1486例,其中586例死亡。在第五波H7N9疫情中,特別值得大家關注的一個問題就是H7N9變異株的出現,H7N9病毒在血凝素鏈接肽位置發生的基因插入性突變,使病毒具備了對禽類的高致病性特點。

    H7N9變異株的出現不僅對人類健康造成巨大威脅,也嚴重威脅我國的養殖業。目前,我國內地已報道由高致病性H7N9禽流感變異病毒所導致的感染病例26例,其中13例死亡;我國養殖場已報道由高致病H7N9禽流感病毒所導致的暴發疫情5起,分布在湖南、河北、河南、天津和陝西,共造成5.7萬羽雞死亡,超過30萬羽雞被撲殺。

    病毒學界公眾號前期給大家推送了WHO關於H7N9流感病毒變異株的部分信息。今天,我們將立足本國,綜合相關網站和文獻資料,按照時間順序進展整理分析,再次回顧和展望H7N9流感病毒出現變異株後中國科學家的種種分析,對H7N9疫情和H7N9病毒突變株相關分析做一更加深入的了解。

(圖片來自WHO官網,數據截至2017年5月16日)


病毒變異株的發現----網站報道

 首先,小編與大家一起分享來自國內外各大權威官方網站對於H7N9變異株病毒的報道。

 1、國內網站:中國疾病預防控製中心官網發布的消息:

   2017-02-19  我國從人感染病例中發現H7N9病毒變異株

 全文如下:

    20171月,廣東省疾控中心對兩例人感染H7N9病例分離到的病毒分別進行了基因測序分析,發現在該兩株病毒的血凝素鏈接肽位置發生了基因插入性突變,檢測結果已經中國疾控中心病毒病所國家流感中心複核確認。

 中國疾控中心組織專家研判,並與農業部門相關專家溝通後認為,H7N9病毒在血凝素鏈接肽位置發生的基因插入性突變,提示該病毒突變為對禽高致病性的病毒;二是根據病毒序列分析結果,尚未出現該變異病毒發生對人感染力、毒力和人際傳播能力增強的突變。

 兩例病例發病前均有禽暴露史,並在其暴露禽群中先後發生禽隻病死現象。目前一例病例已經治愈,另一例仍在救治之中。兩病例的全部105名密切接觸者經過兩周醫學觀察,均未出現發熱、咳嗽等不適症狀。

 H7N9病毒屬甲型流感病毒,其主要特征之一就是容易發生基因重配和突變。有些突變可能導致病毒對人的感染力、毒力以及人際傳播能力的增強,因此病毒變異問題一直備受國內外廣泛關注。

 據了解,農業部門的實驗室也從廣東的4份禽標本中發現類似變異的病毒。我國衛生計生係統將和農業部門一道,共同對該變異病毒的來源、影響範圍等進行深入研究,並繼續加強對H7N9病毒的監測,及時發現其任何可能的變異。

 此結果已向世界衛生組織進行了通報。


  2、國際組織關注相關鏈接:

  • 【2017-02-26】世界衛生組織疫苗株推薦Antigenic and genetic characteristics of zoonotic influenza viruses and development of candidate vaccine viruses for pandemic preparedness

    http://www.who.int/influenza/vaccines/virus/201703_zoonotic_vaccinevirusupdate.pdf?ua=1

  • 【2017-03-02】世界衛生組織疫苗株推薦 Summary of status of development and availability of avian influenza A(H7N9) candidate vaccine viruses pdf, 125kb

  • 【2017-3-10】美國CDC官網發布評論 Increase in Human Infections with Avian Influenza A(H7N9) Virus During the Fifth Epidemic — China, October 2016–February 2017

病毒變異株的研究----文獻資料

   小編本期將通過四篇重要文獻與大家一起分享中國科學家在H7N9流感病毒變異株的方麵的研究結果和進展情況。


第一篇:201731日,我國台灣學者於Journalof the Formosan Medical Association 雜誌上發表的題為《Human infection caused by an avian influenza A(H7N9) virus with a polybasic cleavage site in Taiwan, 2017》的文章,首次以研究論文的方式報道了人感染帶有多堿性切割位點H7N9高致病性禽流感(HPAIV)。


第二篇,201746日,我國廣東省廣州市第八人民醫院、深圳市第三人民醫院、中科院微生物研究所流感研究與預警中心合作完成的研於J infection雜誌上發表的題為《Human infections with recently-emerging highlypathogenic H7N9 avian influenza virus in China.》的文章,這是我國第二篇(大陸第一篇)關於人感染高致病性禽流感H7N9突變株感染的文章,研究團隊結合臨床診斷和實驗室檢測和序列比對分析,報道了對兩例病例中高致病性H7N9流感病毒的發現情況。


第三篇,2017511日,來自中國疾控中心國家流感中心的研究這於Eurosurveillance雜誌上發表的題為《Biological characterisation of the emerged highly pathogenic avianinfluenza (HPAI) A(H7N9) viruses in humans, in mainland China, 2016 to 2017》的文章,這是我國科學家首次係統揭示高致病性H7N9病毒生物學特征的報道。



第四篇,201762日,由來自中國疾病預防控製中心病毒病預防控製所、廣州醫科大學附屬第一醫院、廣東省疾病預防控製中心、香港大學、清遠市人民醫院、暨南大學、澳門科技大學七家單位聯合完成的於Emerging Infectious Disease雜誌上發表的題為《Human Infection with Highly Pathogenic Avian InfluenzaAH7N9VirusChina》的文章,研究團隊對我國廣東省20171月報道的一例重症肺炎患者開展了詳細的流行病學和病原學研究。

H7N9流感病毒變異株的科學分析

    結合四篇重要文獻,小編與大家一起簡要學習我國科學家對於H7N9變異株的認識分析。

   

   第一篇:2017年3月1日,我國台灣學者於Journalof the Formosan Medical Association 雜誌上發表的題為《Human infection caused by an avian influenza A(H7N9) virus with a polybasic cleavage site in Taiwan, 2017》的文章。

  本研究對台灣2017年首例確診的H7N9病例進行了病毒分離和全基因組序列分析。該病例為一名69歲的男性患者,1月23日到廣東工作時出現發燒、畏寒症狀,曾於當地就醫,1月25日回台後,2月4日驗出H7N9陽性。本研究通過全基因組序列測定分析,發現該病例分離獲得的病毒株A/Taiwan/1/2017具有多出變異,尤其是在血凝素蛋白HA上出現了堿性剪切位點的插入突變,意味著病毒有可能從低致病性變異為高致病性。本論文的首次報道了人感染帶有多堿性切割位點H7N9高致病性禽流感(HPAIV)。


   第二篇,2017年4月6日,我國廣東省廣州市第八人民醫院、深圳市第三人民醫院、中科院微生物研究所流感研究與預警中心合作完成的研於J infection雜誌上發表的題為《Human infections with recently-emerging highlypathogenic H7N9 avian influenza virus in China.》的文章,這是我國第二篇(大陸第一篇)關於人感染高致病性禽流感H7N9突變株感染的文章,研究團隊結合臨床診斷和實驗室檢測和序列比對分析,報道了對兩例病例中高致病性H7N9流感病毒的發現情況。

    文章報道了兩例高致病性H7N9流感病毒的感染患者疾病進程在發病後1周快速進展到高峰,通過抗流感病毒特異性抗病毒治療和支持療法得到治療。兩例病例分別2016年12月29日首次發病的一名43歲患者和2017年1月24日首次發病的一名62歲患者。通過全基因組核酸測序分析,獲得了兩個全基因組序列,分別為:A/Guangdong/Th008/2017和A/Guangdong/Th005/2017。通過與2013年-2016年度代表株的全基因組序列比對分析,獲得了一些重要發現:(1)H7N9流感病毒通過4年的進化,多個微店出現氨基酸變異情況,並且在HA蛋白上出現了多出堿性切割位點的插入,表明H7N9已經從LPAIV發展到HPAIV。2) 治療過程中可能會出現耐藥性突變。尚需要進一步研究以確定 HPAIV H7N9在動物模型中的毒力、了解闡明流感特異性抗病毒藥物作為治療選擇的必要性等問題。


    第三篇,2017年5月11日,來自中國疾控中心國家流感中心的研究這於Eurosurveillance雜誌上發表的題為《Biological characterisation of the emerged highly pathogenic avianinfluenza (HPAI) A(H7N9) viruses in humans, in mainland China, 2016 to 2017》的文章,這是我國科學家首次係統揭示高致病性H7N9病毒生物學特征的報道。

    研究對我國2017年兩例H7N9病例中分離得到的高致病性H7N9流感病毒A/Guangdong/17SF003/2016(SF003)和A/Guangdong/17SF006/2017(SF006)的複製特性、受體結合特性、抗原特性以及藥物敏感特性等方麵進行了係統研究。結果發現,與低致病H7N9病毒相比,該病毒在沒有TPCK胰酶的條件下仍可高效複製,從生物學上證明了4個氨基酸(KRTA)的插入導致了H7N9病毒由低致病性到高致病性表型變化。值得關注的是該病毒保留了H7N9病毒的雙受體結合特性,提示病毒仍易發生從禽傳人,而且同以前流行的病毒相比,抗原性發生顯著改變,需要研發新的疫苗株。含有NA-R292K突變的HPAI H7N9病毒呈現出多重耐藥特征,提示需加強臨床上的耐藥監測,以及時調整治療方案。高致病性H7N9禽流感病毒的出現,不僅威脅人的健康,也給我國的養禽業帶來巨大威脅,應持續加強對該病毒的監測。

    第四篇,2017年6月2日,由來自中國疾病預防控製中心病毒病預防控製所、廣州醫科大學附屬第一醫院、廣東省疾病預防控製中心、香港大學、清遠市人民醫院、暨南大學、澳門科技大學七家單位聯合完成的於Emerging Infectious Disease雜誌上發表的題為《Human Infection with Highly Pathogenic Avian InfluenzaA(H7N9)Virus,China》的文章,研究團隊對我國廣東省2017年1月報道的一例重症肺炎患者開展了詳細的流行病學和病原學研究。

   這是一例人感染H7N9禽流感病毒確診病例,但從該病例分離的H7N9禽流感病毒A/Guangdong/17SF006/2017 [17SF006/17的HA裂解位點相比之前的病毒插入了多個堿性氨基酸(PEVPKRKRTAR/GL),表明該病毒可能變異為對雞高致病性的流感病毒。對該新變異病毒的分子特征進行分析結果發現,H7N9變異株HA的受體結合位點保留了G186V突變,提示其雙受體結合的特性;NA蛋白發生了R292K的突變,導致病毒對目前廣泛使用的抗流感藥物神經氨酸酶抑製劑產生耐藥性;M蛋白上的S31N突變,提示變異株對金剛烷胺類藥物耐藥;PB2蛋白含有哺乳動物適應性突變E627K,提示變異株對小鼠的致病力增強。通過對患者的密切接觸人群進行跟蹤排查沒有發現發病者,提示該高致病性H7N9禽流感病毒發生的變異沒有提高人傳人的風險。


H7N9相關研究曆史回顧

    最後,小編結合病毒學界公眾號推送的曆史消息,再次與大家一起回顧一下病毒學界對H7N9流感病毒疫情與防控措施的跟進情況。相關報道題目例舉如下,具體信息可翻閱我們曆史消息。

2017-02-24人感染H7N9禽流感診療方案(2017年第1版)

2017-02-21【科普】科學武裝,理性麵對H7N9疫情

2017-02-19流行禽流感,還能不能愉快地吃雞了?

2017-02-17我國H7N9疫情正處高發季節,仍不具備人傳染人能力

2017-02-16 H7N9:正在聚集的威脅疫苗研發在路上!

2017-02-15【警惕】H7N9疫情上升,多省均爆新增病例!

2017-02-11湖南新增4例人感染H7N9流感病例,長沙活禽市場全部休市

2017-02-13【警惕】中國進入H7N9疫情高發期,上月確診106例,致20

2017-02-10【關注】國家衛計委:我國部分地區H7N9疫情上升

2017-02-15【警惕】H7N9疫情上升,多省均爆新增病例!

2017-02-16 H7N9:正在聚集的威脅疫苗研發在路上!

2017-02-17我國H7N9疫情正處高發季節,仍不具備人傳染人能力

2017-02-21【科普】科學武裝,理性麵對H7N9疫情

2017-03-05 WHO建議更新H7N9禽流感病毒候選疫苗株

2017-03-06【疫苗新聞】WHO 發布北半球2017-2018年度流感疫苗推薦組分

2017-03-10 H7N9流感病毒出現變異株:我們該如何科學理性麵對?

2017-03-12 人用H7N9 禽流感疫苗的研究進展

2017-03-14鍾南山:H7N9病毒出現耐藥變異株,呼籲遠離活禽

2017-03-16 關於中國第五波甲型H7N9禽流感疫情人數增加,美國CDC如何分析與應對?

2017-03-31 【深度關注】H7N9流感疫情階段回顧

2017-04-10 廖明:H7N9可能長期存在,養禽場必須采取嚴格的防疫措施

2017-04-28 【前沿速遞】中山大學在H7N9流感病毒廣譜疫苗研究領域取得突破性進展

2017-06-08 【收藏】關於中國第五波H7N9疫情,中國科學家在行動

2017-06-09【文獻閱讀】餘宏傑課題組在闡明人感染禽流感H7N9的流行病學特征變化及大流行風險評估領域取得重要進展


小  結

     H7N9流感病毒變異株的出現,到各大網站的報道,再到各雜誌期刊的文獻報道,我們可以很清晰的看到,H7N9流感疫情在人群和動物中的流行變化情況,也更加清晰的認識到H7N9流感病毒變異的病原學細節。四篇文章,從不同的病人中獲得不同的序列,從不同的角度進行了分析。研究數據為疾病的預防控製提供了科學的依據。不得不說,病毒的防控仍然任重而道遠,密切監測病毒的變異,及時做好預側預警和應急儲備等工作,對於H7N9流感疫情的防控還是非常有必要的。


由於專業知識的限製,總結討論之中難免有不足之處,希望讀者多包容指點。

主要參考文獻:

  1. Yang JR, LiuMT. Human infection caused by an avian influenza A (H7N9) virus with apolybasic cleavage site in Taiwan, 2017. J Formos Med Assoc. 2017 Mar;116(3):210-212. doi:10.1016/j.jfma.2017.02.011. Epub 2017 Mar 1.

  2. Zhang F, Bi Y, Wang J, Wong G, Shi W, Hu F, Yang Y, Yang L, Deng X, JiangS, He X, Liu Y, Yin C, Zhong N, Gao GF. Human infections with recently-emerging highly pathogenic H7N9 avianinfluenza virus in China. J Infect.2017 Jul;75(1):71-75. doi: 10.1016/j.jinf.2017.04.001. Epub 2017 Apr 6

  3.  W Zhu, JZhou, Z Li, L Yang, X Li, W Huang, S Zou, W Chen, H Wei, J Tang, L Liu, J Dong,D Wang, Y Shu. Biological characterisation of the emerged highlypathogenic avian influenza (HPAI) A(H7N9) viruses in humans, in mainland China,2016 to 2017. Euro Surveill. 2017 May 11;22(19). doi:10.2807/1560-7917.

  4.  Ke C, MokCKP, Zhu W, Zhou H, He J, Guan W, Wu J, Song W, Wang D, Liu J, Lin Q, Chu DKW,Yang L, Zhong N, Yang Z, Shu Y, Peiris JSM. Human Infection with HighlyPathogenic Avian Influenza A(H7N9) Virus, China. Emerg Infect Dis. 2017Jul 17;23(8). doi: 10.3201/eid2308.170600.

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本期編輯:Annabella

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