中國垂體促甲狀腺激素腺瘤診治專家共識


垂體促甲狀腺激素(TSH)腺瘤是功能性垂體腺瘤的一種,是導致中樞性甲狀腺功能亢進症(以下簡稱甲亢)的主要原因。以血清遊離甲狀腺激素(FT4、FT3)水平增高、血清TSH水平不被抑製並伴有不同程度甲狀腺毒症表現和甲狀腺腫為臨床特征。TSH腺瘤罕見,發病不足1·百萬人-1·年-1,占垂體腺瘤的0.5%~3.0%,目前國內、外文獻報道的較少。近年來,隨著TSH檢測技術敏感性不斷提高、磁共振(MRI)等影像技術的普遍使用,TSH腺瘤的發現和診斷率明顯增加。TSH腺瘤常常被誤診為原發性甲亢,特別是誤診為毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病),並被誤治,給予甲狀腺大部切除術或放射碘治療,這樣反而促使TSH腺瘤增大。因此,針對TSH腺瘤的診斷和治療進行指導和規範非常必要。


本共識參考了歐洲甲狀腺學會2013年頒布的《2013年歐洲甲狀腺學會促甲狀腺激素分泌瘤診斷和治療指南》,並結合近年來國內、外相關研究結果和經驗進行了編纂。


TSH腺瘤的臨床表現

TSH腺瘤好發於中年以上人群,男女發病相當,但也有兒童TSH腺瘤的報道。多數隱匿起病,慢性病程。臨床表現主要包括3個方麵:(1) TSH分泌過多引發甲狀腺毒症及甲狀腺腫大的相關臨床表現:TSH分泌過多致甲狀腺合成和分泌的甲狀腺激素增加,引發患者臨床上出現不同程度甲狀腺毒症表現,包括心悸、多汗、大便次數增加、體質量下降、易激惹、失眠及甲狀腺不同程度腫大並伴有結節等。有些患者並發甲亢周期麻痹、甲亢心髒病和甲亢危象。一般不伴有突眼、黏液性水腫等自身免疫性甲狀腺疾病的相關表現。而有些患者甲亢表現甚輕,易被忽視。(2)其他垂體前葉激素分泌增多表現:TSH腺瘤可以同時分泌其他垂體前葉激素,並出現相應的臨床表現。最常見的是生長激素(GH)分泌過多,引發肢端肥大症或巨人症,也有合並泌乳素分泌過多,引發閉經泌乳綜合征。(3)垂體腺瘤及其周圍組織受壓表現:TSH腺瘤,特別是大腺瘤時,可壓迫、浸潤垂體及其周圍組織,引發其他垂體前葉激素分泌不足,導致垂體前葉功能減退;腫瘤壓迫視交叉,引起視野缺損和視力減退,壓迫海綿竇,引起海綿竇綜合征等;也可出現頭疼、惡心、嘔吐和顱壓增高表現。部分患者可有垂體卒中。


TSH腺瘤的診斷及鑒別診斷

1
實驗室檢查:

血清甲狀腺相關激素檢測:當出現血清遊離甲狀腺激素(FT4、FT3)高於正常範圍,且血清TSH水平不被抑製時,提示有TSH腺瘤存在的可能。在不存在其他幹擾因素的情況下,血清總甲狀腺激素水平(TT3、TT4)與FT3、FT4的趨勢是一致的。TRAb通常陰性。診斷TSH腺瘤時,需除外血清甲狀腺激素自身抗體存在的可能,除外甲狀腺激素轉運蛋白異常,除外血清中存在幹擾物,除外甲狀腺疾病不同階段或藥物幹擾所致。需多次且不同實驗室重複測定甲狀腺功能方能確定。(1)垂體前葉功能檢測:垂體前葉激素可以升高(同時分泌過多的其他垂體前葉激素)或降低(壓迫、浸潤垂體及其周圍組織)。(2)甲狀腺激素作用於周圍靶腺組織相關的指標:如肝髒的性激素結合球蛋白(SHBG)、骨的羧基端1型膠原鉸鏈端肽升高時,提示TSH腺瘤。(3)功能試驗:促甲狀腺激素釋放(TRH)激素刺激試驗TSH不被興奮和T3抑製試驗TSH不被抑製,可以協助診斷TSH腺瘤,但目前國內試驗藥品問題尚未解決,無法進行這兩種試驗。善寧敏感試驗TSH被抑製,提示TSH腺瘤可能,但部分RTH時也可被抑製。目前功能試驗方法尚未統一,有待進一步總結。


2
TSH腺瘤的診斷:

當出現血清FT4、FT3高於正常範圍,且血清TSH水平不被抑製時,應該懷疑有TSH腺瘤存在的可能。需進一步完善鞍區MRI檢查以及其他實驗室檢查以確診,必要時行功能試驗檢查。


3
與甲狀腺激素抵抗(resistance to thyroid hormone,RTH)鑒別:

RTH的實驗室檢查同樣表現為血清FT4、FT3高於正常範圍,且血清TSH水平不被抑製,臨床表現上也可有甲狀腺毒症及甲狀腺腫的表現,但鞍區MRI未見明確垂體腺瘤表現。甲狀腺素受體β基因突變檢測,甲亢家族史陽性,有助於RTH診斷。生長抑素類似物抑製試驗對鑒別診斷有一定的作用。但是需警惕,極少數情況下,可以出現TSH腺瘤合並RTH的情況。


4
影像學檢查:

影像學檢查的目的首先是明確是否存在垂體腺瘤,其次是了解垂體腺瘤與周圍組織結構的毗鄰關係,有助於手術方案的製定及對預後的判斷。懷疑TSH微腺瘤的患者必須進行鞍區MRI檢查:序列包括矢狀麵T1WI薄層和冠狀麵T1/T2WI薄層成像以及動態增強冠狀麵T1WI成像。增強冠狀麵高分辨掃描或加做三維(3D)采集的高分辨力成像可以提高微腺瘤的檢出率。最後進行矢狀麵T1WI采集。對於大腺瘤患者應加做鞍區CT薄層掃描,觀察鞍區骨質變化情況。對於磁共振檢查禁忌的患者,可行鞍區CT薄層掃描,行矢狀位及冠狀位重建。


TSH腺瘤的治療

1
治療目的:

切除或控製腫瘤生長、恢複殘存垂體功能、維持甲狀腺軸正常的功能。


2
治療方法:

(1)手術治療:①術前準備:TSH腺瘤術前準備非常重要,防止術中及術後出現甲狀腺功能危象。術前需要使用藥物控製甲亢,使甲狀腺功能恢複正常後方可實施手術治療。術前一線用藥為生長抑素類似物,抗甲狀腺藥物為二線用藥,目的是使患者術前血清遊離甲狀腺激素水平恢複正常。②手術方案:首選治療方法是經蝶竇入路垂體腺瘤切除手術,徹底切除腫瘤,恢複垂體功能,特別是甲狀腺軸正常功能。垂體微腺瘤和部分大腺瘤經手術治療可達到治愈目的。當腫瘤向鞍上或鞍旁侵犯時或腫瘤過度纖維化時,難以徹底切除腫瘤,單純手術治療不能治愈。(2)放射治療:放射治療包括普通放療和放射外科治療(如伽瑪刀、射波刀等)兩大類,適用於有手術或藥物禁忌證或手術未治愈的TSH腺瘤患者。放射治療通常不作為TSH腺瘤的首選治療方法。經過放射治療後,部分患者可達到治愈。對術後完全緩解的患者,不推薦預防性放療。普通放療推薦采用三維適形放療或調強放療等精確放療技術進行精確放療,照射總劑量建議45~50 Gy,分25次完成。放射外科治療可采用γ刀、射波刀及X刀等,邊緣處方劑量12~25 Gy,注意視交叉的單次受照量<8~12 Gy。放射治療TSH腺瘤的並發症主要有垂體功能低下,需要相應藥物進行替代治療。(3)藥物治療:①生長抑素類似物:TSH腺瘤細胞表麵有生長抑素受體表達(SSTR),生長抑素能有效地較少TSH腺瘤細胞分泌TSH。長效生長抑素類似物控製甲亢的能力達90%,使約40%患者的腫瘤縮小20%。生長抑素類似物可用於TSH腺瘤的術前準備、術後未愈的患者。生長抑素類似物治療期間應注意相關的不良反應,如胃腸不良反應、膽囊炎、膽結石和高血糖。善寧?敏感可以預測長效生長抑素類似物的療效。②多巴胺受體激動劑:TSH腺瘤細胞上有多巴胺2型受體的表達,因此,多巴胺受體激動劑,如溴隱亭、卡麥角林,可對同時合並高泌乳素的患者以及對該藥物敏感的患者試用,效果有限。③抗甲狀腺藥物:抗甲狀腺藥物可使甲狀腺激素水平下降甚至正常,但是抗甲狀腺藥物可使TSH增高,故不建議單獨長期使用,僅可術前短期應用。


無論在術前準備還是術後未緩解患者的藥物治療均首選生長抑素類似物。在生長抑素類似物不能耐受、不敏感、經濟不能負擔等情況下,方可使用抗甲狀腺藥物。


3
評價療效:

TSH腺瘤手術或放射治療後的治愈標準目前尚無統一定論,要綜合考慮治療後甲狀腺功能亢進症狀、神經係統表現、神經影像學改變以及甲狀腺激素、TSH水平等因素。當然還要考慮是否有甲狀腺手術的病史;如伴GH和(或)PRL共分泌,GH和(或)PRL不正常,即使TSH腺瘤達到緩解標準,亦不能認為緩解;一般認為:完全緩解標準包括術後3~6個月甲亢症狀消失、神經症狀消失、影像學評估腫瘤全部切除,血TSH、FT3、FT4正常;完全緩解後再次出現臨床表現、激素水平升高和(或)影像發現腫瘤增大,則認為腫瘤複發。


綜合文獻,具體可從下麵幾點判斷:(1)治愈:術後TSH水平保持極低;下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能恢複正常;其他垂體功能指標恢複或保持正常;臨床甲亢症狀消失;神經係統表現消失(視野缺損、頭痛);MRI提示無腫瘤殘餘。(2)好轉:術後TSH水平降至正常;下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能未完全恢複正常;甲亢症狀緩解;神經係統表現緩解;MRI提示腫瘤殘餘<50%。(3)無效:術後TSH水平高於正常值;下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能未恢複正常;甲亢症狀依然存在且無緩解;神經係統表現無緩解;MRI提示腫瘤殘餘超過50%。


TSH腺瘤治療後隨診

TSH腺瘤患者治療後(無論是手術、放療或者藥物治療)均需密切隨訪。隨訪應規律的評估病情的緩解情況(包括甲狀腺功能、鞍區腫瘤的切除和可能的複發)、垂體前葉功能及靶腺功能的改善和治療情況。患者接受治療前後均需進行健康宣教,使其了解長期隨訪對提高生活質量的重要性。


術後3、6個月及1年以及此後的每年都需要長期隨訪,密切觀察相關臨床表現的緩解和複發情況、檢測甲狀腺功能;垂體激素檢查及增強MRI的隨訪可以監測腫瘤是否複發;監測垂體前葉GH/IGF-1軸、PRL、性腺軸及甲狀腺軸等功能,必要時給予替代治療。如患者隨訪計劃外出現可疑複發的臨床表現需及時複診。


複發及殘餘腫瘤的處理

複發及殘餘腫瘤的外科處理:手術後鞍區正常解剖結構紊亂、術野內瘢痕形成,不易分辨腫瘤和垂體組織,給再次經蝶手術帶來困難。手術過程中鞍底位置判斷困難時,可借助術中C臂定位、神經導航及術中MRI等手術尋找鞍底;對侵襲海綿竇的腫瘤,術中超聲對識別頸內動脈有參考價值。對於臨床症狀和內分泌檢查均支持腫瘤複發且MRI腫瘤可見明確腫瘤者,建議再次行經蝶竇入路手術治療;但對於MRI陰性者,需根據術者經驗和手術條件做出綜合判斷,決定是否進行垂體探查術。


病理學表現

TSH腺瘤以大腺瘤為主,也有微腺瘤,近年微腺瘤比例增加。幾乎都是良性垂體腺瘤,惡性極其罕見。TSH細胞廣泛分布垂體前葉,主要集中於前中部,是TSH腺瘤好發的部位。光鏡下TSH腺瘤細胞呈嫌色、多形性,偶有嗜酸細胞性腺瘤。細胞呈索狀排列。腫瘤細胞形態與分化程度有關,分化好的似正常的TSH細胞,分化差的細胞呈長形,核不規則,粗麵內質網發育差,分泌顆粒稀疏,沿細胞膜排列,偶見核分裂象。免疫組織化學染色呈糖蛋白α亞單位和TSH β亞單位單獨陽性或伴有GH、PRL陽性。另外,大部分TSH腺瘤細胞有生長抑素受體(SSTR)表達,其中以SSTR2和SSTR5亞型為主。TSH腺瘤纖維化程度高,瘤體越大,纖維化越重,有些TSH腺瘤可出現鈣化,甚至形成垂體石。腫瘤浸潤性生長,腫瘤越大,侵襲性越強。


TSH腺瘤發病原因雖然尚不清楚,但與其他垂體腺瘤一樣都是單克隆起源。致病基因和相關的基因診斷尚無。


本文來源:中華醫學雜誌, 2017,97(15): 1128-1131. 



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