【專訪朱曉東教授】晚期胃癌,轉化治療和精準治療策略並舉


318日,每年一度的羅氏胃腸腫瘤論壇隆重召開,論壇以陪伴、傳承、護航生命為宗旨和使命,圍繞胃腸道腫瘤的新進展、新趨勢和新思路進行了多主題、多形式的深入研討,以期推動中國胃腸腫瘤診療發展,使更多患者獲益。我們圍繞胃癌診治相關熱點問題采訪了複旦大學附屬腫瘤醫院朱曉東教授


朱曉東教授



Q1:近年晚期胃癌的治療策略有哪些發展?



朱曉東教授:目前,晚期胃癌治療策略總體仍以姑息化療為主,多學科綜合治療越來越多的融入其中。基於此,目前晚期胃癌治療有兩方麵發展趨勢。一方麵,傾向於采取偏輕的治療策略。如2006V325研究證明DCF方案優於CF方案之後,歐洲和美國多采用三藥聯合的DCF方案治療轉移性胃癌。但隨著兩藥聯合方案研究數據越來越多,研究者發現兩藥聯合方案有效率及患者生存率並不低於三藥聯合方案。2016NCCN指南中,氟尿嘧啶和鉑類的兩藥聯合方案已升至首要推薦地位,DCF等三藥方案從首選方案降級為可選方案。

 

再如近年來日本對晚期胃癌患者多采用中低強度的治療策略,他們認為,這些患者可能無需接受過於強烈的化療,但需要序貫用全氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類以及伊立替康4種藥,方能使患者生存期更長;另外,在一些全球多中心Ⅲ期臨床研究中,給予患者強烈的三藥或兩藥聯合方案後,通常選擇氟尿嘧啶類藥物維持治療。盡管現在還沒有大型隨機對照研究(RCT)證明維持治療的效果,但這一策略已得到臨床認可。上述兩藥方案地位的提升、序貫使用到4種化療藥物及維持治療體現了這種“偏輕”的治療策略。

 

另一方麵,在多學科綜合治療模式下,治療策略又向重和強的方向發展,尤其體現在轉化化療過程中。一些體質較好的轉移性胃癌患者,其轉移灶相對局限,給予中高強度的化療,甚至聯合放療後,轉移灶退縮到能通過手術R0切除,或通過射頻消融、立體定向放療等技術達到無瘤狀態(NED)。這類患者采取的綜合治療措施體現了這種“重和強”的治療策略。



Q2:哪些患者適合進行胃癌轉化治療?哪些指標能夠幫助判斷患者藥物治療的療效及是否進行手術治療?



朱曉東教授:期中T分期較高(T4A/T4B)或淋巴結分期較高(N2/N3)而難以R0切除的患者,以及一些期轉移灶相對局限的患者,可能通過化療降期而成功轉化,最終將病灶切除。轉移性胃癌患者其轉移灶數目越少,轉移的範圍越小,轉化治療成功率越高。另外,也可以參考日本的胃癌新生物學分期方法,通過影像學和腹腔鏡等手段,評估患者是否有腹膜轉移、髒器轉移的範圍、數目,淋巴結轉移的部位及程度等,將患者分成1~4組,組別越高,未來轉化成功率越低。

 

評估化療療效的金標準是影像學檢查,通過CT、核磁共振等手段,能夠很好的評估原發灶和轉移灶的大小、同周邊組織和髒器的關係,從而判斷療效及是否能手術切除。必要時聯合PET-CT,能夠比較早的發現常規CT不易檢測到的隱匿性骨轉移或腦轉移。另外,腫瘤標誌物檢測也可以作為療效評估的參考手段。



Q3: 在胃癌轉化治療方麵,目前有哪些問題存在爭議?



朱曉東教授:胃癌轉化治療方麵,主要存在以下3點問題:針對轉化化療,用哪種方案更合理。目前轉化化療使用的方案(氟尿嘧啶聯合鉑類的兩藥方案、含蒽環類的三藥方案)主要借鑒圍手術期,或新輔助化療的證據,其與轉化治療針對的患者人群存在差異。胃癌轉化治療尚缺乏高級別的期臨床研究證據。新的圍手術期化療研究(FLOT4)雖顯示多西紫杉醇的三藥方案具有更高的病理緩解率,但日本DCS方案的係列研究未證實多西紫杉醇的加入進一步提高療效,故這些研究間的結果並不一致。因此,在轉化治療的方案選擇上,還沒有達成共識。療程和手術治療時機的選擇。對於化療後退縮良好的患者,手術時機選擇在化療2療程、還是4療程後,抑或更久目前尚無定論。而轉化治療的患者是原本不能進行根治手術的病人,轉化不成功的化療就是姑息化療,所以與圍手術期治療相比,其療程很難確切限定。用藥途徑的選擇。除常規靜脈全身化療途徑外,目前也有研究選擇靜脈滴注聯合動脈灌注的給藥途徑用於轉化治療,這些小樣本單中心的數據顯示聯合動脈灌注化療的有效率、切除率更高,但迄今仍缺乏大型隨機對照研究支持。另外,針對腹膜轉移患者的PHOENIX研究,采用了紫杉醇腹腔灌注聯合靜脈化療雙通路給藥的策略,但總體仍是陰性結果,未能證實該策略較常規靜脈化療提高OS,僅在中量腹水的患者中見到獲益。因此,尚需探索是否有較靜脈化療更好的給藥途徑。



Q4:胃癌轉化治療在臨床應用的瓶頸或需要解決的關鍵問題是什麼?



朱曉東教授:目前,轉化治療成功率較低,據日本臨床數據顯示,僅15%~20%左右。如果能夠在轉化治療前,就清楚個體腫瘤的生物學特征,其對化療藥的敏感性,則有利於實現藥物選擇上的高效低毒,並能在相當程度上解決目前轉化治療成功率較低這個最大的瓶頸。

 

胃癌在生物學特性、對化療藥物、靶向藥物的治療反應方麵有著很大的異質性。2014年《自然》(Natrue)上發表了胃癌的TCGA分型,其通過6種分子平台的檢測,將胃癌分為4種基因亞型,該分型能更好區分不同驅動基因的胃癌患者,針對各型中特異激活的信號通路(或突變等)設計的靶向治療,將可能最大化區分獲益人群,使轉化治療更為精準、個體化。

 

TCGA分型已對我們的臨床治療產生了相當的影響,例如,①TCGA染色體不穩定型(CIN) 中,一個亞型為HER-2擴增型,HER2胞內段酪氨酸激酶的激活是該型胃癌的驅動因子,而針對HER2陽性的轉移性胃癌患者的抗HER-2靶向治療能顯著延長OS,已成為全球標準。②2016年ASCO和ESMO會議,均報道了FAST研究,一項針對Claudin18.2(CLDN18.2,一種由胃癌、胃食管交界腺癌(GEJ)等惡性腫瘤表達的緊密連接蛋白)為靶點的II期隨機對照研究。CLDN18.2在胃癌中的表達率能達到近40%,CLDN18.2的單克隆抗體聯合化療明顯延長胃癌晚期患者無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。③錯配修複(MMR)基因缺陷患者,屬TCGA中的微衛星不穩定型(MSI),眾多的研究發現這些患者對PD-1單克隆抗體的治療敏感。隨著對胃癌基因亞型的深入分析,未來有可能進一步找出更多、更有效的針對性治療策略,與轉化治療結合,很有可能提高轉化成功率。



Q5:晚期胃癌患者未來的治療方向是什麼?



朱曉東教授:目前,晚期胃癌的主要治療手段為手術、化療、放療、靶向治療和免疫治療。短期內,手術、化療和放療還不會退出曆史舞台,靶向治療及免疫治療會得到進一步的發展,多學科綜合治療模式也是未來發展的主要趨勢之一。隨著對腫瘤本身認識的深入(如TCGA等分子分型的進一步發展),和對腫瘤患者的個體差異的深入理解(如尿苷二磷酸葡糖糖醛酸轉移酶1A1基因多態性和伊立替康不良反應高度相關),可以預見不久的將來,胃癌的治療將愈來愈趨向高效低毒的個體化精準治療。



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