【腦科學科普】腦科學研究新技術



腦科學研究的關鍵是要實現對神經元集群活動的實時觀察,並通過特定神經環路的結構追蹤及其活動操縱,研究其對腦功能的充分性和必要性,進而在全腦尺度上解析神經環路的功能和結構。目前通用的神經電活動觀測方法是單通道或多通道微電極。這些方法所能記錄到的神經元數量有限,且無法觀察到閾下電位的變化。因而,需要從新材料使用、微小化、光電融合、記錄與刺激融合等方向著手,研製新型神經電極陣列。除了用電極直接記錄神經電信號,近年來熒光成像方法也被廣為使用,如在神經元內表達對鈣離子敏感的熒光蛋白分子,通過檢測因電活動而產生的鈣離子濃度的變化來描述電活動。這種光學測量法的優點是可同時觀測數百個神經元的電活動,缺點是時間分辨率低(約10-1s)。因此,神經科學界目前高度期望能開發出新一代對細胞膜電位變化敏感、有高信噪比、能分辨單個動作電位(毫秒級)的熒光分子或納米粒子探針,可以特異性地標記各種類型的神經元,從而實現高時空分辨率、大範圍神經元集群電活動的同時檢測。同時,神經元功能及其電活動的產生依賴於精細的亞細胞結構,因此需要研發新一代超高分辨率光學顯微技術,在活細胞甚至活體動物上觀察神經元的精細結構。近年來發展起來了病毒介導的神經環路示蹤技術和光遺傳學技術,前者可以標記特定的神經元類型和所在的神經環路,後者則可以通過光來控製特定的神經元的活動。為了研究控製特定神經環路的功能,需要將這兩種技術有機結合,研發標記和操控多種神經環路的新工具。在上述基礎之上,需要研發全腦尺度上的高通量重構技術,在全腦尺度上重現大腦多個神經環路的投射結構和精細聯結。下麵,逐一闡述上述關鍵技術的國際現狀和未來需求。

 

1 神經信號的新型檢測技術

 

如何實現高時空分辨率、大範圍的神經信號檢測是目前神經科學研究的主要技術瓶頸之一。針對這個關鍵技術問題,有兩種解決方案:(1)植入式神經電極,通過神經元動作電位引起電極的電流變化從而實現信號的記錄。(2)電壓敏感分子和納米熒光探針,通過動作電位引起分子和納米粒子熒光信號變化而實現信號的記錄。

 

1.1 新型神經電極的設計與應用

 

金屬電極陣列(MEA)是目前商用程度較高的植入式神經電極。然而,金屬電極技術具有較低的空間分辨率與生物相容性差等問題。金屬電極的熱噪聲隨著器件尺寸的降低而增大,從而製約了其空間分辨率的提高;金屬電極與生物組織有著較大的力學差異,使得電極難以實現與腦組織的良好接觸,同時易於引起生物體的排異反應,最終導致電極的失效。納米材料和納米技術為發展新型的神經電極技術提供了重要機遇。

 

1)提高了神經電極的空間分辨率。基於場效應晶體管器件的神經電極能夠實現對神經信號的原位放大,對提高神經檢測的信噪比有著重要的意義。例如,石墨烯作為一種二維半導體納米材料,具有高的載流子遷移率、力學強度以及化學穩定性。基於石墨烯晶體管器件的神經電極陣列有望實現對神經信號的高空間分辨率檢測[1]。另外,利用石墨烯的高透明度,可以實現對神經組織電信號與光信號的同時采集,從而大大提高神經分析的可靠性。

 

2)提高了神經電極的生物相容性及長效穩定性。通過發展超薄的柔性網狀神經電極,可實現與腦組織的力學性能相匹配[2]。這種柔性網狀電極可以通過針管注射的方式導入到小鼠的腦組織中。5 周後,超薄柔性網狀電極與神經元形成了穩定的接觸界麵,並且不會引起小鼠的免疫排斥反應,為實現對神經信息的長期穩定檢測奠定了基礎

  

 

1.2 新型電壓敏感探針的設計與應用

1.2.1 電壓敏感分子熒光探針

 

20 世紀 80 年代末,科學家就已開始開發檢測電壓變化的染料和探針。最早開發的是有機熒光染料,其動力學響應較快,但靈敏度低,且普遍具有很強的光毒性,因此無法在活體動物中進行長時間的成像。其後,眾多實驗室開發出了不同版本的遺傳編碼電壓指示探針(GEVIs),這些電壓探針可分為 3 種,部分已可應用於活體動物,如線蟲、果蠅、斑馬魚、哺乳類動物等。(1)是將離子通道對電壓敏感的區域與熒光蛋白相連,形成一個嵌和蛋白,當細胞膜電壓發生改變時,蛋白構象發生變化,從而導致相連熒光蛋白的發射光增強或減弱;這類蛋白本底熒光強,但是其動力學響應較慢(10 毫秒),且反應較小。(2)是近年來開發的基於視紫紅質的探針,視紫紅質的吸收譜和發射譜對電壓非常敏感,當細胞去極化,熒光蛋白的發射光就會減弱,指征電壓變化;其特點是動力學響應快,反應大,但其熒光量子效率比綠色熒光蛋白(GFP)低 23 個數量級,所以需要更高強度的照明光進行成像。斯坦福大學 Mark Schnitzer 實驗室最新開發的電壓敏感熒光蛋白就是基於這一原理,響應速度能達到 0.4 ms;並且其結合一個很亮的熒光蛋白,極大地降低了照明光的光強,因此可在活體果蠅及小鼠中檢測單個動作電位的發放[3]。(3)可稱為混合式電壓探針,是將電壓敏感有機分子與熒光蛋白相結合;當細胞膜電位發生變化時,帶電荷的有機分子會在細胞膜中移動,從而導致相連的熒光蛋白產生熒光共振能量轉移效應,改變其熒光亮度[4]

 

1.2.2 新型電壓敏感納米熒光探針

 

相對於熒光分子,量子點(Quantum Dot,QD)的熒光強度較高,電壓響應較快,並且在光照下有著更好的穩定性。由於其具有其他材料無可比擬的光、聲、磁、電、熱等特殊性能,QD 在神經科學領域已得到成功應用。例如,借助於量子限製斯塔克效應,QD 可感應神經元單個動作電位[5]。相比於分子或蛋白類電壓敏感探針,QD 具有更好的光穩定性。功能納米顆粒在神經活動遠程控製中的作用也日益凸顯。近期,研究人員借助於超順磁性納米顆粒 Fe3O4 在交變磁場下產生的熱效應,使神經元中對熱敏感的 TRPV1 通道開放,從而達到遠程控製大腦神經活動的目的[6]。這種方法不僅對活體組織無害,且不受穿透深度限製。目前,中科院神經科學所正開發基於上轉換發光納米顆粒(Upconversion Nanoparticles,UCNPs)的電壓敏感探針。其獨特優勢在於UCNPs 可用活體穿透深度較高的近紅外光(980 nm)激發。初步研究結果證實,所設計的納米探針可感應細胞膜電位變化,發光變化幅度明顯優於目前任何一種分子或蛋白類電壓敏感探針。可以預見未來神經科學家和材料學家的交叉合作有望取得突破。

 

目前,QD 對電壓敏感性的研究尚處於初期,其毒性製約了在活體動物上的應用。為此,一方麵亟需提高QD 對神經電位的檢測靈敏度。通過將電壓敏感結構域與熒光蛋白或化學共價熒光標記蛋白相融合,可以構建遺傳編碼電壓敏感分子探針,實現高靈敏和大動態範圍的檢測。此外,QD 理論研究表明,動作電位的產生可以引起單一種類半導體 QDZnSCdTe 等)5% 熒光強度的變化以及 1 nm 波長的變化。而采用兩種 QD 複合構成的神經探針,熒光強度更是可以在動作電位下發生 30% 的變化(圖 1b)。另一方麵,通過結合對神經元類型特異膜受體有親和性的蛋白或多肽,可以實現選擇性的神經元標記,從而有利於提高檢測的電壓靈敏度和特異性。另外還需要克服 QD 的細胞毒性問題。蛋白包被同樣是解決這一問題的有效手段。此外,許多科研人員也在嚐試采用其他無毒的無機 QD(碳量子點等)。兼顧檢測性能與生物相容性的熒光檢測無疑是今後的重點研究方向之一。

 

電壓指示探針靈敏度相對較低,對檢測設備要求非常高,這也阻礙了其廣泛使用。此外,絕大多數探針都是用可見光激發,無法檢測深層組織的電壓變化。因此,使用紅外光激發或者其他材料檢測電壓變化尤為關鍵,我們最新開發的基於上轉換材料 UCNP 的新型電壓探針,其能被 980 nm 激光激發,發射可見光;且具有較好的動力學響應速度,光毒性也大大降低,因此 UCNP 材料用於電壓成像可能是一個很好的選擇。

 

2 新型顯微成像技術

 

正如人們常說的“眼見為實”,從17 世紀英國博物學家羅伯特?胡克通過他自己製作的顯微鏡發現“細胞”開始,顯微成像技術在現代生物學的發展中就一直起著至關重要的推動作用。19 世紀末西班牙病理學家聖地亞哥?拉蒙-卡哈爾通過在顯微鏡下對大量腦組織樣品的細致觀察,提出了“神經元學說”,奠定了現代神經生物學的基礎。20 世紀中期開始,借助電子顯微鏡,人們可以觀測到神經細胞之間突觸聯結的精細結構,從而理解神經信息傳遞的化學本質;同時借助包括共聚焦、雙光子成像等各種熒光顯微成像技術,人們開始研究大腦組織中大量神經元如何相互連接形成神經環路。而進入 21世紀以來,最新顯微成像技術的發展以及其與信息計算技術的融合,產生了包括超高分辨率光學顯微和冷凍電鏡成像等超微納米成像技術以及包括光片照明顯微等可用於活體神經網絡活動研究的高速體成像方法,突破了傳統技術在空間和時間分辨率的極限。基於這些仍在快速發展中的新技術手段,神經生物學家對大腦的觀測進入了從突觸到全腦,跨越多個尺度的“聯結組學”時代。

 

2.1 前沿電子顯微技術

 

神經突觸一般隻有不到 1μm3大小,卻是大腦神經環路聯結體係的基本計算單元,執行信息傳遞加工等關鍵功能,其可塑性變化是學習、記憶等各種高級腦功能的物質基礎,而其結構功能異常則是抑鬱症、精神分裂症、老年性癡呆等各種精神、神經疾病的根源。因此,對突觸內部超微結構的解析是理解突觸乃至神經環路功能與疾病機製的關鍵所在。幾十年來,電子顯微鏡以其納米水平的分辨率一直是這一微觀尺度研究的重要工具。而最近幾年來,最新的冷凍電子顯微技術,包括電鏡三維斷層成像及單顆粒三維重構,通過結合快速冷凍對樣品的保存和高性能計算突破了常規電子顯微鏡的局限,可以對亞細胞超微結構乃至蛋白質大分子複合物進行極高分辨率的解析。美國加州大學洛杉磯分校周正洪、舊金山分校程亦凡等華人科學家均是這一領域的先驅。利用單顆粒三維重構,清華大學等單位率先解析了與老年性癡呆相關的神經突觸蛋白γ分泌酶複合物的原子分辨率三維結構。利用冷凍電鏡斷層成像技術結合自主研製的光學-電子關聯顯微裝置和算法,中國科學技術大學等單位首先解析了完整的神經突觸在接近生理狀態下的高分辨三維超微結構,可以直接觀測到特定種類突觸上單個蛋白分子複合物的形態和準確定位。這些方法的進一步發展,可望實現對神經突觸的“終極”定量解析與表征。

 

在百微米尺度上,近幾年發展高通量掃描電子顯微技術成為了解析由多個神經元聯結構成的神經微環路的重要工具。通過不同方式的連續切片和電子掃描成像,德國馬普研究所和美國哈佛大學等單位先後實現了對小鼠視網膜中以及腦皮層中微環路的完整解析。這種針對大腦神經環路進行反向工程的微環路解析除了自動超薄切片與電鏡成像的硬件技術外,對電鏡圖像的分析、識別和三維重建也極具挑戰。中科院自動化所等單位在這一領域已經具有很好的積累,目前也在與中國科學技術大學等單位合作發展光電關聯環路重建技術。

 

2.2 超高分辨光學顯微技術

 

與電子顯微技術相比,光學顯微特別是熒光顯微方法具有更高的靈敏度和特異性,從而可用於解析特定分子組成的表達與分布以及特定細胞或亞細胞結構的識別與分類,同時光學顯微可以用於活細胞成像,這些優點對有效解析神經突觸和環路的結構功能至關重要。但一般情況下,光學顯微受衍射極限的限製,隻能達到亞微米級(數百納米)的分辨率,這顯然不足以清楚解析同樣亞微米尺度的神經突觸內部細微結構及其病理變化。最新發展的超微光學成像技術利用受激輻射耗盡(STED)以及單分子定位重構(PALM/STORM)等方法突破了光學衍射的限製,達到了數十納米的分辨率,美國科學家埃裏克?白茲格和威廉?莫爾納以及德國科學家斯蒂芬?黑爾等為此獲得 2014 年諾貝爾獎化學獎。美國華人科學家莊小威也是這一領域的先驅者,並首先將此技術應用於神經突觸的超微結構以及對單個神經元輸入聯結組的完全解析。

 

我國科學家也在超高分辨光學成像技術方麵開展了創新性工作,中國科學技術大學、中科院生物物理所、北京大學等單位研發了超高分辨光學成像的分子探針,實現了亞細胞區室與細胞器的活細胞動態超微成像,並利用 STORM 技術解析了神經突觸的不同類型。這一技術在組織樣品尺度方麵有進一步發展,通過與電子顯微技術和計算技術的結合,有可能成為下一代神經環路反向工程的新的突破口,也是中科院腦科學與智能技術卓越創新中心和中科院腦功能聯結圖譜先導專項中技術研究團隊的一個重要方向。

 

2.3 寬場照明成像技術

 

腦功能往往涉及全腦範圍內大量神經元的協同運作,探究其機製需要快速大規模的神經活動記錄。光學成像方法結合能夠報告神經元活動水平的熒光染料和蛋白,可以同時觀察成百上千個神經元,在過去 10 多年中取得了若幹重要成果。然而,受逐點采集的原理限製,通行的雙光子成像和共聚焦成像每秒隻能采集數幀,遠不足以觀察精細的神經活動,更難以研究三維空間中的集群活動。近來發展的光片照明成像技術,同時激發整個成像平麵的熒光蛋白,又具有良好的軸向分辨率,結合靈敏的熒光相機,可以實現 100 Hz 的神經活動成像,再輔以軸向掃描則可記錄三維神經元集群的活動[7]。光場成像技術采用傳統照明激發三維空間內的熒光分子,通過微小透鏡陣列和數據重建分離不同深度的熒光信息,從而同步采集三維空間中的神經元活動。這些寬場成像方法尤其適於研究小巧透明的實驗對象,如斑馬魚幼魚。斑馬魚具有與高等脊椎動物類似的神經係統,在1周齡已表現出多種複雜行為,但其大腦相對較小,通過透明的皮膚可清楚分辨其中的數十萬個神經元,從而實現全腦尺度上神經元活動的光學記錄,同時也可以釋放其眼睛或尾部來觀察感覺刺激所引起的運動。此外,作為重要的模式動物,斑馬魚適合各種遺傳學操作,使得可以編輯特定基因及其表達,標記特定的神經元類型和集群,藉此在行為過程中監測記錄全腦神經元的活動,通過光遺傳學方法操縱參與特定功能的神經元集群的活動並標記其形態和聯係特征,實現神經活動記錄、操縱與精細結構成像的有機結合,從而實現解析整個神經係統工作原理

 

3 神經環路追蹤和光遺傳學

 

神經環路的複雜性是由神經細胞種類的複雜、不同種類神經細胞電生理特征的複雜和不同腦區的不同種類神經細胞連接模式的複雜決定的。因此,如果希望在細胞層次上研究和認識腦功能,就必須結合分子標記和示蹤、細胞操縱和幹擾等方法、針對特定細胞給予標記。光遺傳學神經調控技術是整合了光學、基因工程、電生理以及電子工程的一種全新的多學科交叉的生物技術。其主要原理是首先采用基因技術將光感基因轉入到神經係統中特定類型的細胞中進行表達,使其在細胞膜上形成特殊的離子通道。這些離子通道在不同波長的光照刺激下達到對細胞選擇性地興奮或者抑製的目的,從而可以對特定細胞類型的神經通路進行毫秒級精準的開啟或者關閉。嗜神經病毒是神經環路結構和功能研究中的新生力量,具有以下特點和優勢:種類繁多;可以跨突觸傳播;跨突觸方向可控,可特異順行或逆行傳播;病毒跨突觸後可複製,信號不衰減;可攜帶多種標示物;可結合已有的數百種 cre- 動物品係,對特定類型細胞的神經環路進行高靈敏的可視化。

 

光遺傳學技術在短短 10 年已經成為了神經環路解析最重要的技術,被廣泛應用到神經科學研究之中,同時因為此技術的高時空精準、細胞特異性的優勢,可應用此技術針對疾病的研究,包括失明、焦慮、癱瘓等,國外已經逐步在向臨床應用轉化的方向推動。此方麵技術的瓶頸主要是可能應用到人體的整體技術的優化和商業開發。其次,作為一種在實驗室中重要的生物技術,目前針對腦科學的研究已經不可或缺,但是,應用此技術展開腦功能解析的綜合研究儀器,例如整合光遺傳、電生理技術、光學成像和大腦磁共振的儀器設備等至今沒有商業產品,許多都依賴實驗室自己的搭建,大多隻能滿足單一的實驗需求。因此,基於光遺傳技術、細胞分辨、高時空精準神經環路功能調控的整套實驗技術、裝置和設備的革新可以預期將伴隨著高質量的研究成果和對產業的推動。載體病毒的感染和傳播機製不清,限製新係統的設計;毒力普遍需弱化,方可廣泛用於長期跟蹤研究;侵入位點、傳播方向和跨突觸級數等的可控性有待提高以獲得更特異的結構信息;結構示蹤與功能研究的兼容性和確定執行特定功能的環路方麵尚無工具化的示蹤體係;對缺乏 cre- 品係的眾多物種包括大鼠、樹鼩和非人靈長類缺乏細胞類型特異的標記手段。

 

目前國際上常用於神經環路示蹤係統,主要是可分為3大類:(1)皰疹病毒科的偽狂犬病毒和單純皰疹病毒;(2)彈狀病毒科的狂犬病毒和水皰炎病毒;(3)為限製跨突觸病毒感染和傳播範圍的輔助病毒,包括腺相關病毒、逆轉錄病毒和慢病毒等。基於這些病毒的結構、感染及複製特性,利用反向遺傳學及同源重組等手段,篩選和改造病毒,減弱毒力,插入熒光蛋白等外源基因,初步滿足逆向跨單突觸和多突觸、正向跨多突觸傳播的示蹤係統,成為神經環路研究的有力工具。我國對神經環路示蹤技術的研究於 2008 年始自中科院武漢物理與數學所,早期的跟蹤性研究獲得了國際權威 L. Enquist E. Callaway的無私支持,2012 年之後在自然科學基金委“情感與記憶神經環路”和中科院戰略先導“腦功能聯結圖譜”等專項及科技部“973”計劃的支持下,建立了國際上幾乎所有具有使用價值的體係,發展了在靈敏度、標識物和宿主多樣性、穩定性、安全性、病毒毒力等方麵更優越的 100 多種新型示蹤係統,並為國內外科研院所廣泛應用[9, 10]。但大多數所建立的,包括結構與功能研究兼顧的體係,與大多文獻報道類似,尚需相當努力使之工具化。

 

光遺傳學技術在國內近幾年的發展得到了包括自然科學基金委、科技部以及中科院一些項目的支持。但是,相比美國等國家針對此技術方向的支持力度,差距巨大。國內團隊在光刺激多通道電生理記錄技術、光遺傳學單細胞水平調控技術研發以及應用此技術解析特定神經環路功能等方麵取得了一些重要的進展。依托中科院深圳先進技術院已經建立了功能完善的光遺傳技術研發、應用和技術資源共享平台,基於國內平台的研發工作,擁有自主知識產權的光遺傳及其相關技術已經獲批 30 餘件核心專利;同時此技術體係由中科院深圳先進技術院輻射到境內外 230 餘家實驗室,在短期內極大地整體上提升了國內科研機構在國際此領域的競爭力。

 

目前,需針對性地加強所涉及病毒與宿主相互作用的機理研究,從而設計出極弱毒力的、侵入位點、傳播方向和跨突觸級數可控的、高靈敏和靈活的、適於不同物種(尤其是非人靈長類)、兼顧結構示蹤與功能研究的、細胞和突觸類別特異的、可標識執行特定功能的、不依賴於 cre- 品係的神經環路示蹤工具庫。強化標記體係的工具化和工業化,建立全國性支撐服務平台,全麵推動腦科學的發展。目前國內光遺傳學相關技術與國際同領域技術基本保持同步。光遺傳技術和多種腦功能解析技術的整合,例如電生理、腦功能成像、光學成像等,需要整合國內優勢團隊協同攻關。國外至今也尚無此類研究手段。建議基於國內已經獲得自主知識產權的核心技術,拓展應用,並充分利用國內學科交叉、協同攻關的工作模式:(1)研發基於光遺傳技術的腦功能解析手段和科研裝置;(2)運用此技術,針對我國已經取得進展的研究領域,例如本能行為神經環路功能解析、精神疾病的病理性神經環路解析、特定腦功能圖譜的解析等;(3)是光遺傳技術的科研產業化推動以及針對疾病治療的臨床前研究、技術儲備等,為未來可能的臨床應用奠定基礎。

 

4 神經環路重構

 

人腦中有約 1011個分子類型特異的神經元,它們通過約 1014個突觸彼此相互交織形成神經信息傳遞、處理和整合的立體神經環路。解析神經環路的結構與功能是闡明高級腦功能機理的前提和基礎,這需要首先明確構成環路的神經元類型以及在單神經元水平構建跨腦區的環路結構。國際科學界高度重視神經環路結構的構建,2013年美國發起了“創新性神經技術推動的腦研究”,並將確定神經細胞類型和建立大腦精細結構圖作為前兩項重點研究的內容,而其他研究均需要以這兩項為基礎,這充分顯示出在介觀層麵解析神經環路之於腦研究的重要性和迫切性。

 

近年來,借助於小鼠的轉基因技術、神經標記技術迅猛發展,為構建小鼠腦神經環路及繪製連接圖譜提供了豐富的動物模型資源。麵向小鼠的全腦光學顯微成像技術也應運而生,它們突破光學成像深度限製,足以獲取厘米見方的神經環路結構信息[11]。其中,由華中科技大學自主研發的顯微光學切片斷層成像(Micro-Optical SectioningTomography,MOST)係列技術[11, 12],在國際上首次獲得了體素分辨率為 1 μm 的小鼠全腦連續三維結構數據集,並首次展示了小鼠全腦內長距離軸突投射通路的連續追蹤。正是基於上述技術領域的進步,美國 Allen 腦科學研究所已經重建出一套體素分辨率 100 μm 的腦區水平的小鼠腦連接圖譜,但還未達到單神經元分辨水平。

 

盡管鼠腦研究方興未艾,但為了更有效地揭示人類腦疾病發生發展過程,理解人腦高級功能機製,開展與人類親緣關係更密切的非人靈長類動物腦研究的重要性日益凸顯。我國在非人靈長類的神經環路研究中具有得天獨厚的優勢,擁有豐富的非人靈長類動物資源,中科院腦科學和智能技術卓越中心已經在全國建立了多個非人靈長類腦功能的研究平台,獼猴轉基因技術亦處於國際領先。相比之下,歐美國家受到了資源、倫理、政策等因素的製約,相關研究日益衰退。我國有望抓住這一曆史機遇,在非人靈長類神經環路研究方麵取得突破,在腦科學競爭的國際舞台搶占先機。但是,獼猴的腦容量約為小鼠腦的 90 倍,研究難度遠大於小鼠腦。為了構建非人靈長類大腦神經環路,需要在樣本標記與製備、大樣本高分辨率成像技術、大數據處理與分析等方麵進行係統性、多學科的協同攻關,才有望取得突破。

 

與鼠腦研究相比,高質量的非人靈長類動物模型還十分匱乏。不僅是因為靈長類動物繁育周期長,在小鼠等低等動物中已十分成熟的分子遺傳學方法、實驗手段,大多難以直接、甚至完全不能應用於非人靈長類等高等模式動物。而且,在大體積腦組織中熒光標記物(如病毒)和包埋固定物質如何能快速均勻滲透,如何提高樣本質量的穩定性和持久性等都是亟待解決的技術難題。

 

如何建立單細胞分辨的非人靈長類動物全腦數據獲取的光學顯微成像技術是又一大技術難題。現有技術以0.5 μm3 精度掃描完整小鼠腦大約需要 310 天,若對靈長類全腦範圍進行成像則需數月時間,時間成本巨大,無法滿足生物學統計性的樣本量需求。而且,現有成像儀器、關鍵器件難以勝任連續數月的工作強度。因此,需要從成像原理、核心器件、采集策略上求得突破,開發出高通量、高精度,適用於非人靈長類大腦的下一代全腦成像技術。

 

解決了獲取數據的問題之後,非人靈長類全腦圖像大數據的處理分析必將是下一個瓶頸。根據最新的研究報道,國際上剛剛初步解決了小鼠全腦數據集的計算問題,數據處理能力低於 10 TB。非人靈長類全腦數據集的數據量將達到百 TB,甚至 PB,這對計算和存儲的體係結構,以及軟件技術都提出了巨大挑戰。此外,鼠腦研究中仍然將人工追蹤作為神經元形態重建的金標準,照此推算重建非人靈長類大腦百億級神經元規模的神經環路大約需要 3 000 萬人同時工作一年。因此,利用人工智能技術實現腦內信息的全自動識別必將是未來重要的發展方向。

 

綜上所述,非人靈長類動物全腦神經環路的構建是極具挑戰的前沿研究,它涉及生物醫學、信息、物理、化學、數學、材料、控製等多個學科,需要從基礎到臨床、從科學到工程多個方麵,共同圍繞腦科學本身的需求與問題展開研究,這將是我國腦計劃實施中亟待協同攻關的技術瓶頸。

 

5 發展建議

 

腦科學是未來若幹年自然科學領域國際競爭的焦點,搶占國際製高點的關鍵是整合交叉學科力量,加速研發新技術,並前瞻性地部署未來技術。(1)要充分發揮中科院在相關學科方向的優勢力量,通過頂層設計,與腦科學具體研究和需求結合,研製新型研究技術和體係。(2)建立跨學科、跨單位的雙學位研究生體係,培養腦科學和其他交叉學科的複合型人才,為未來的技術發展培養和儲備人才。(3)要通過針對性的研討,積極思考和部署未來不可預見的技術方向。通過腦科學研究新技術的研發,不僅推動腦科學的發展,也將帶動其他交叉學科的進步。

 



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